Entacapona
Entacapona pertenece a una nueva clase terapéutica, la de los inhibidores de la catecol-0-metiltransferasa (COMT). Es un inhibidor reversible y específico de la COMT, de acción principalmente periférica, concebido para ser coadministrado con preparados de levodopa. Entacapona reduce la conversión metabólica de levodopa en 3-O-metildopa (3-OMD) mediante la inhibición de la COMT. Ello aumenta la biodisponibilidad general de levodopa y la concentración de levodopa en el cerebro. Por consiguiente, la entacapona prolonga la respuesta clínica a la levodopa.
| Entacapona | ||
|---|---|---|
| Nombre IUPAC | ||
| (2E)-2-cyano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietilprop-2-enamida | ||
| General | ||
| Fórmula estructural | ||
| Fórmula molecular | C14H15N3O5 | |
| Identificadores | ||
| Número CAS | 130929-57-6[1] | |
| ChEBI | 4798 | |
| ChEMBL | 953 | |
| ChemSpider | 4444537 | |
| DrugBank | DB00494 | |
| PubChem | 5281081 | |
| UNII | 4975G9NM6T | |
| KEGG | D00781 | |
| [O-][N+](=O)c1cc(\C=C(/C#N)C(=O)N(CC)CC)cc(O)c1O | ||
| InChI=1S/C14H15N3O5/c1-3-16(4-2)14(20)10(8-15)5-9-6-11(17(21)22)13(19)12(18)7-9/h5-7,18-19H,3-4H2,1-2H3/b10-5+ Key: JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N | ||
| Propiedades físicas | ||
| Masa molar | 305,101171 g/mol | |
Entacapona inhibe la COMT principalmente en los tejidos periféricos. La inhibición de la COMT en los eritrocitos presenta una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas de entacapona, lo cual es un claro indicio de la naturaleza reversible de la inhibición de la COMT.
Ensayos clínicos
En dos ensayos clínicos de fase III con doble enmascaramiento, se administró entacapona o placebo con cada dosis de levodopa-inhibidor de la dopa-descarboxilasa a un total de 376 pacientes con enfermedad de Parkinson que padecían fluctuaciones de la respuesta motora al final de una dosis.[2]
Mecanismo de Acción
1) Entacapona es un inhibidor selectivo y reversible de catecol-O-metiltransferasa (COMT).
2) COMT, una enzima con la actividad más alta en el hígado, el tracto intestinal y el riñón, es responsable de catalizar la O-metilación de levodopa a 3-O-metildopa. La O-metilación es la vía metabólica más importante para la levodopa cuando se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (p. Ej., Carbidopa); se produce una acumulación significativa de 3-O-metildopa durante la terapia crónica con levodopa / carbidopa . Aunque terapéuticamente inactivo, se especula que la 3-O-metildopa puede ser capaz de competir con el transporte de levodopa con barrera para la sangre, lo que reduce su eficacia .
3) La administración concurrente de inhibidores de COMT con levodopa / carbidopa está dirigida a aumentar la biodisponibilidad de levodopa (a través del bloqueo de la formación de 3-O-metildopa), aumentando la cantidad de penetración cerebral de levodopa (al reducir los niveles plasmáticos de 3-O-metildopa), aumentando el semivida de eliminación de levodopa, y en última instancia, prolongar y estabilizar su efecto terapéutico en la enfermedad de Parkinson .
ACTIVIDAD INHIBITORIA DE COMT :
1) Entacapona no alcanza concentraciones cerebrales significativas y es principalmente un inhibidor periférico de COMT .
2) Varios estudios farmacocinéticos han demostrado un aumento de la biodisponibilidad de levodopa cuando se administra concomitantemente con entacapona en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad de Parkinson . El área bajo la curva de concentración de tiempo (AUC) de la levodopa en pacientes parkinsonianos aumentó 25% a 50% después de la administración aguda y crónica de entacapona. Se ha observado también una disminución correspondiente en el AUC (Área bajo la curva) de 3-O-metildopa de hasta 60%. En estos estudios, la semivida de eliminación de levodopa se prolongó o no se vio afectada por la entacapona concurrente. Hubo un ligero retraso en el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas máximas (tmax) de levodopa en algunos estudios.
Farmacocinética
- Propiedades generales del principio activo
- Absorción: existen grandes variaciones intra- e interindividuales en la absorción de la entacapona.
La concentración plasmática máxima (Cmáx.) se alcanza, por lo general, una hora después de la ingestión de un comprimido de 200 mg de entacapona. El fármaco es objeto de un extenso metabolismo de primer paso hepático. La biodisponibilidad de entacapona es cerca del 35% tras la ingestión de una dosis. Los alimentos no afectan en grado significativo a la absorción de entacapona.
- Distribución: una vez absorbida en el tubo digestivo, se distribuye rápidamente en los tejidos periféricos con un volumen de distribución de 20 litros en el estado estacionario. En torno al 92% de la dosis se elimina en la fase b, con una semivida de eliminación breve de 30 minutos. La depuración (clearance) total de entacapona es de unos 800 ml/min.
Un gran porcentaje de entacapona se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En el plasma humano, la fracción no unida representa cerca del 2,0% en la gama de concentraciones terapéuticas. Entacapona, en concentraciones terapéuticas, no desplaza a ningún fármaco extensamente unido (p. ej., warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona o diazepam), ni tampoco se ve desplazada de manera significativa por ninguno de estos fármacos en concentraciones iguales o superiores a las terapéuticas.
- Metabolismo: una pequeña porción de entacapona, representada por el isómero E, se convierte en el isómero Z. El isómero E es responsable del 95% del AUC de la entacapona. El isómero Z y otros metabolitos minoritarios constituyen el 5% restante.
Los datos de los estudios in vitro con preparados de microsomas hepáticos humanos indican que la entacapona inhibe la forma CYP2C9 del citocromo P450 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona inhibe poco o nada otras formas de P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (ver Interacciones). Eliminación: La entacapona se elimina principalmente por vías metabólicas no renales. Se estima que entre el 80 y el 90% de la dosis se excreta en las heces, pero este dato no ha sido confirmado en el ser humano. Entre el 10 y el 20% de la dosis se excreta en la orina. Solo se detecta una cantidad ínfima de entacapona inalterada en la orina. La mayor parte de fármaco excretado en la orina (el 95%) está conjugado con ácido glucurónico. De los metabolitos urinarios un 1% solamente se forma por oxidación.
Características en los pacientes
Las propiedades farmacocinéticas de la entacapona son similares en los adultos jóvenes y de edad avanzada. El metabolismo de la entacapona es más lento en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh), lo cual produce una elevada concentración plasmática de entacapona, tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (ver Contraindicaciones). La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética de la entacapona. No obstante, tal vez sea necesario prolongar el intervalo de administración en los pacientes con diálisis.
Datos de toxicidad preclínica
Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicicdad y poder cancerígeno no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. En los estudios de toxicidad con dosis repetidas se registró anemia, debida muy posiblemente a las propiedades quelantes de hierro de la entacapona. En los estudios de toxicidad en la reproducción, se apreció una reducción del peso fetal y un ligero retraso del desarrollo óseo en los conejos a exposiciones sistémicas dentro de la gama terapéutica.
Efectos Adversos
Aumenta la hipotensión ortostática y reacciones adversas dopaminérgicas (p. ej. discinesia) de levodopa. Puede producir diarrea, anorexia, astenia, pérdida de peso y, asociado a levodopa, somnolencia/sueño repentino, aumento de la libido e hipersexualidad.[3]
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la entacapona o a cualquier componente del producto. Alteración hepática. Feocromocitoma (tumor poco común del tejido de la glándula suprarrenal). Uso con IMAO no selectivos o con asociación IMAO A -IMAO B. Antecedentes de rabdomiólisis no traumática.
La influencia de entacapona en asociación con levodopa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Entacapona puede, junto con levodopa causar mareos y ortostatismo sintomático. Por tanto, debe tenerse precaución al conducir o utilizar máquinas. Se deberá advertir a los pacientes que estén en tratamiento con entacapona asociada a levodopa y que presenten síntomas de somnolencia y/o episodios de sueño repentino, que hasta que estos episodios hayan desaparecido, no deberán conducir o realizar actividades en las que la atención disminuida suponga un riesgo de lesión grave o muerte para ellos u otras personas (p.ej. manejando maquinaria).[3]
Excipientes
- Núcleo del comprimido
- celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, aceite vegetal hidrogenado y estearato de magnesio.
- Película de recubrimiento
- Hipromelosa, polisorbato 80, glicerol al 85%, sacarosa, estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172) y dióxido de titanio (E 171).
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre países.
Referencias
- Número CAS
- Singer C (2002). . Expert Review of Neurotherapeutics 2 (1): 105-118. doi:10.1586/14737175.2.1.105. Archivado desde el original el 5 de abril de 2020. Consultado el 6 de julio de 2015.
- ↑ Spain, Vidal Vademecum. «Entacapona». www.vademecum.es. Consultado el 16 de octubre de 2017.
Enlaces externos
- Entacapone/Carbidopa/Levodopa (marca Stalevo) información (FDA)
- Entacapone (Medline plus/NIH)
- Comtan (sitio de manufacturador)
- Stalevo (sitio de manufacturador)