La N-621 es una carretera nacional española que discurre entre León y Unquera, en el norte del país. Es de doble sentido y cuenta con un carril para cada sentido de circulación. Su longitud es de 188 km.
En la provincia de León, sale de la capital atravesando Villaobispo de las Regueras, cruzando al valle del Curueño a través de la comarca de la Sobarriba. En Devesa de Curueño la carretera desaparece durante varios kilómetros, para volver a existir a partir de Cistierna, donde se cruza con la N-625. Comparte recorrido con esta carretera a través de Crémenes, hasta llegar a Riaño, donde se separan. Continúa a través de Tierra de la Reina. Se introduce en Cantabria a través del puerto de San Glorio, y atraviesa toda la comarca de Liébana hasta llegar a Potes. Se encamina por el desfiladero de La Hermida, donde se introduce en Asturias, para pasar por Panes, y vuelve a transcurrir por Cantabria, hasta llegar a su punto final en Unquera.
En esta última comunidad, existe un tramo nombrado N-621a, que corresponde con la antigua travesía de San Pedro de las Baheras, con una longitud de 3,900 km.
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