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CCR5

Junio 25, 2022

C-C quimiocina receptora de tipo 5, conocida como CCR5, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCR5. Es un miembro de la familia de receptores de quimiocinas beta de las proteínas integrales de membrana.[1]​[2]​

Representación de la proteína CCR5

En los humanos, la ubicación del gen CCR5 se encuentra en el brazo corto (p) en la posición 21 del cromosoma 3. Ciertas poblaciones han sido inmunes a la mutación de Delta 32 resultando en la deleción genética de una porción del gen CCR5. Los portadores de esta mutación homocigótica son resistentes a las cepas de la infección por VIH-1 M-trópico.[3]​

La proteína CCR5 también ha sido recientemente designada CD195 (un cúmulo de diferenciación de las moléculas de adhesión celular presentes en los glóbulos blancos). La proteína CCR5 es una "siete proteína transmembrana" (7TM), que funciona como un receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocina CC. Los ligandos naturales de las quimiocinas que se unen a este receptor son RANTES(Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted, una proteína citoquina quimiotáctica también conocida como CCL5) y proteínas inflamatorias del macrófago (MIPS) 1α y 1β (también conocidos como CCL3 y CCL4). CCR5 está predominantemente expresada en los linfocitos T, macrófagos, células dendríticas y la microglía. Es probable que CCR5 desempeñe un papel en la respuesta inflamatoria a la infección, aunque su papel exacto en la función inmune normal, no está claro.

VIH

El VIH comúnmente utiliza CCR5 o CXCR4 como co-receptor para entrar en sus células de destino. Varios receptores de quimiocinas pueden funcionar como correceptores virales, pero CCR5 es probable que sea el correceptor fisiológicamente más importante durante la infección natural. Los ligandos normales para este receptor (RANTES, MIP-1β y MIP-1α) son capaces de suprimir la infección por VIH-1 in vitro. En las personas infectadas con el VIH, los CCR5, que son controlados por el virus, son la especie predominante aislada durante las primeras etapas de la infección viral,[4]​ lo que sugiere que estos virus pueden tener una ventaja selectiva durante la transmisión o la fase aguda de la enfermedad. Por otra parte, al menos la mitad de todos los individuos infectados sólo albergan CCR5 manipulado por el virus durante todo el transcurso de la infección.

Un número de nuevos medicamentos experimentales contra el VIH, llamados inhibidores de entrada, se han diseñado para interferir con la interacción entre el CCR5 y el VIH, incluyendo PRO 140 (Progenics), Vicriviroc (Schering Plough), Aplaviroc (GW-873140) (GlaxoSmithKline) y Maraviroc (Reino Unido -427.857) (Pfizer). Un problema potencial de este enfoque es que, mientras que CCR5 es el principal co-receptor por el que el VIH infecta a las células, no es el único co-receptor de tales causas. Es posible que bajo la presión selectiva, el VIH evolucione para utilizar otro co-receptor. Sin embargo, en el examen de resistencia viral a AD101 (un antagonista del CCR5 molecular) se indica que los virus resistentes no cambiaron a otro correceptor (CXCR4), pero persistió en CCR5 utilizando, ya sea a través de la unión a dominios alternativos de CCR5, o por la unión al receptor en una mayor afinidad. El desarrollo de Aplaviroc se ha terminado debido a problemas de seguridad (toxicidad hepática potencial).[5]​

CCR5 Delta 32

 
Representación del CCR5 en la membrana.

CCR5-Δ32 (o CCR5-D32 o CCR5 delta 32) es una variante genética del CCR5.[6]​[7]​

CCR5-Δ32 es una mutación de deleción de un gen que tiene un impacto específico sobre la función de las células T. CCR5-Δ32 está ampliamente disperso en el norte de Europa y en los que tienen ascendencia de esta zona. Se ha hipotetizado que este alelo se vio favorecido por la selección natural durante la Peste Negra. Esta fecha se contradice con supuestas pruebas de CCR5-Δ32 en muestras de la Edad de Bronce, a niveles comparables de la población europea moderna.[8]​ La investigación de la Universidad de California en Berkeley, publicada en 2003 indica que la viruela puede ser otro candidato que produjo un alto nivel de la mutación en la población europea.[8]​[6]​

El alelo tiene un efecto negativo en la función de las células T, pero parece proteger contra la viruela y el VIH. Se demostró en el laboratorio que la enterobacteria Yersinia pestis no se asocia con el CCR5. Los individuos con el alelo Δ32 del CCR5 están sanos, lo que sugiere que el CCR5 es en gran parte prescindible. Sin embargo, al parecer, el CCR5 desempeña un papel importante en la mediación de la resistencia a la infección por el virus del Nilo Occidental en seres humanos. Los individuos con CCR5-Δ32 han demostrado tener, de forma desproporcionada, un mayor riesgo de contraer el virus del Nilo Occidental en los estudios,[9]​ que indica que no todas las funciones del CCR5 pueden ser compensadas por otros receptores.

Mientras el CCR5 tiene múltiples variantes en su región de codificación, la deleción de un segmento de 32-pb da como resultado un receptor no funcional, evitando así la entrada del VIH R5. Dos copias de este alelo ofrecen una mayor protección contra la infección por el VIH.[10]​Este alelo se encuentra en un 14.5% de los europeos, pero es raro en los africanos y los asiáticos.[11]​ Varios estudios a personas infectadas por el VIH han demostrado que la presencia de una copia de este alelo, retrasa la progresión de la enfermedad del sida aproximadamente 2 años. CCR5-Δ32 disminuye el número de proteínas del CCR5 en la parte exterior de la célula CD4, que puede tener un gran efecto sobre las velocidad de progresión de la enfermedad. Es posible que una persona con el alelo del receptor CCR5-Δ32 no se infectara con el VIH cepa R5. Varias empresas privadas ofrecen pruebas de CCR5-Δ32.

En 2008, médicos alemanes anunciaron que un paciente con leucemia infectado por el VIH había recibido un trasplante de médula ósea de un donante homocigoto para el rasgo CCR5-Δ32. Después de 600 días, el paciente estaba sano y tenía niveles indetectables de VIH en la sangre, en el cerebro y los tejidos del recto examinados.[12]​[13]​ Antes del trasplante, se detectaron bajos niveles del VIH X4 ya que no utiliza el receptor CCR5. Tras el trasplante, sin embargo, este tipo de VIH no fue detectado, algo desconcertante para los médicos.[13]​ Sin embargo, esto es consistente con la observación de que las células que expresan la falta variante de la proteína CCR5-Δ32, tanto el CCR5 como el CXCR4, son receptores en su superficie, lo que confiere resistencia a una amplia gama de variantes del VIH, incluido el VIH X4.[14]​

En 2009, investigadores de la Universidad de Pensilvania, comenzaron a inscribir a pacientes VIH-positivos en un ensayo clínico en el que las células de los pacientes eran genéticamente modificadas para tener el CCR5 rasgo-Δ32. Después, volvían a introducirlo en el cuerpo como un poderoso tratamiento contra el VIH.[15]​[16]​El trasplante de células madre CCR5-Δ32 en un paciente VIH-positivo ha tenido éxito reduciendo la reproducción viral y efectivamente curando a la persona del VIH.[17]​

Interacciones

Se ha demostrado que CCR5 interactúa con CCL5[18]​[19]​[20]​ y con CCL3L1.[21]​[19]​

Véase también

Referencias

  1. Genetics Home Reference el 24 de septiembre de 2009 en Wayback Machine.
  2. Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (marzo de 1996). «Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene». Biochemistry 35 (11): 3362-7. PMID 8639485. doi:10.1021/bi952950g. 
  3. Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, et al. (1996) Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 382: 722–725
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  9. Glass WG, McDermott DH, Lim JK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM (enero de 2006). «CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection». J. Exp. Med. 203 (1): 35-40. PMC 2118086. PMID 16418398. doi:10.1084/jem.20051970. 
  10. Duncan SR, Scott S, Duncan CJ (marzo de 2005). «Reappraisal of the historical selective pressures for the CCR5-Delta32 mutation». J. Med. Genet. 42 (3): 205-8. PMC 1736018. PMID 15744032. doi:10.1136/jmg.2004.025346. Resumen divulgativo – PhysOrg.com. 
  11. Sabeti PC, Walsh E, Schaffner SF, et al. (noviembre de 2005). «The case for selection at CCR5-Delta32». PLoS Biol. 3 (11): e378. PMC 1275522. PMID 16248677. doi:10.1371/journal.pbio.0030378. 
  12. Schoofs M (7 de noviembre de 2008). . WSJ.com. Archivado desde el original el 18 de diciembre de 2010. Consultado el 15 de diciembre de 2010. 
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  14. Agrawal L, Lu X, Qingwen J, VanHorn-Ali Z, Nicolescu IV, McDermott DH, Murphy PM, Alkhatib G (marzo de 2004). «Role for CCR5Delta32 protein in resistance to R5, R5X4, and X4 human immunodeficiency virus type 1 in primary CD4+ cells». J. Virol. 78 (5): 2277-87. PMC 369216. PMID 14963124. 
  15. «Autologous T-Cells Genetically Modified at the CCR5 Gene by Zinc Finger Nucleases SB-728 for HIV (Zinc-Finger)». U.S. National Institutes of Health. 9 de diciembre de 2009. Consultado el 30 de diciembre de 2009. 
  16. Wade N (28 de diciembre de 2009). «Zinc Fingers Could Be Key to Reviving Gene Therapy -». New York Times. Consultado el 30 de diciembre de 2009. 
  17. Allers K, Hütter G, Hofmann J, Loddenkemper C, Rieger K, Thiel E, Schneider T (December de 2010). «Evidence for the cure of HIV infection by CCR5{Delta}32/{Delta}32 stem cell transplantation». Blood. PMID 21148083. doi:10.1182/blood-2010-09-309591. 
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  21. Miyakawa, Toshikazu; Obaru Kenshi, Maeda Kenji, Harada Shigeyoshi, Mitsuya Hiroaki (Feb. de 2002). «Identification of amino acid residues critical for LD78beta, a variant of human macrophage inflammatory protein-1alpha, binding to CCR5 and inhibition of R5 human immunodeficiency virus type 1 replication». J. Biol. Chem. (United States) 277 (7): 4649-55. ISSN 0021-9258. PMID 11734558. doi:10.1074/jbc.M109198200. 

Más Información

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Enlaces externos

  • Video and text from a PBS documentary about the discovery of CCR5
  • «Chemokine Receptors: CCR5». IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. 
  • HuGENavigator literature on HIV Infections and CCR5 el 21 de enero de 2021 en Wayback Machine. from CDC - (note, authors may not be CDC employees, and there is no public domain notice on the page, so this cannot be assumed to be public domain)
  • Schering-Plough Initiates Phase III Studies with CCR5-Vicriviroc in Treatment- Experienced HIV Patients.
  • Mutación para inhibier la proteína CCR5, que es la que permite que el virus VIH entre en el cuerpo.


  •   Datos: Q418404

Junio 25, 2022
ccr5, quimiocina, receptora, tipo, conocida, como, proteína, humanos, está, codificada, miembro, familia, receptores, quimiocinas, beta, proteínas, integrales, membrana, representación, proteína, humanos, ubicación, encuentra, brazo, corto, posición, cromosoma. C C quimiocina receptora de tipo 5 conocida como CCR5 es una proteina que en los humanos esta codificada por el gen CCR5 Es un miembro de la familia de receptores de quimiocinas beta de las proteinas integrales de membrana 1 2 Representacion de la proteina CCR5 En los humanos la ubicacion del gen CCR5 se encuentra en el brazo corto p en la posicion 21 del cromosoma 3 Ciertas poblaciones han sido inmunes a la mutacion de Delta 32 resultando en la delecion genetica de una porcion del gen CCR5 Los portadores de esta mutacion homocigotica son resistentes a las cepas de la infeccion por VIH 1 M tropico 3 La proteina CCR5 tambien ha sido recientemente designada CD195 un cumulo de diferenciacion de las moleculas de adhesion celular presentes en los globulos blancos La proteina CCR5 es una siete proteina transmembrana 7TM que funciona como un receptor de quimiocinas en el grupo de quimiocina CC Los ligandos naturales de las quimiocinas que se unen a este receptor son RANTES Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted una proteina citoquina quimiotactica tambien conocida como CCL5 y proteinas inflamatorias del macrofago MIPS 1a y 1b tambien conocidos como CCL3 y CCL4 CCR5 esta predominantemente expresada en los linfocitos T macrofagos celulas dendriticas y la microglia Es probable que CCR5 desempene un papel en la respuesta inflamatoria a la infeccion aunque su papel exacto en la funcion inmune normal no esta claro Indice 1 VIH 2 CCR5 Delta 32 3 Interacciones 4 Vease tambien 5 Referencias 6 Mas Informacion 7 Enlaces externosVIH EditarEl VIH comunmente utiliza CCR5 o CXCR4 como co receptor para entrar en sus celulas de destino Varios receptores de quimiocinas pueden funcionar como correceptores virales pero CCR5 es probable que sea el correceptor fisiologicamente mas importante durante la infeccion natural Los ligandos normales para este receptor RANTES MIP 1b y MIP 1a son capaces de suprimir la infeccion por VIH 1 in vitro En las personas infectadas con el VIH los CCR5 que son controlados por el virus son la especie predominante aislada durante las primeras etapas de la infeccion viral 4 lo que sugiere que estos virus pueden tener una ventaja selectiva durante la transmision o la fase aguda de la enfermedad Por otra parte al menos la mitad de todos los individuos infectados solo albergan CCR5 manipulado por el virus durante todo el transcurso de la infeccion Un numero de nuevos medicamentos experimentales contra el VIH llamados inhibidores de entrada se han disenado para interferir con la interaccion entre el CCR5 y el VIH incluyendo PRO 140 Progenics Vicriviroc Schering Plough Aplaviroc GW 873140 GlaxoSmithKline y Maraviroc Reino Unido 427 857 Pfizer Un problema potencial de este enfoque es que mientras que CCR5 es el principal co receptor por el que el VIH infecta a las celulas no es el unico co receptor de tales causas Es posible que bajo la presion selectiva el VIH evolucione para utilizar otro co receptor Sin embargo en el examen de resistencia viral a AD101 un antagonista del CCR5 molecular se indica que los virus resistentes no cambiaron a otro correceptor CXCR4 pero persistio en CCR5 utilizando ya sea a traves de la union a dominios alternativos de CCR5 o por la union al receptor en una mayor afinidad El desarrollo de Aplaviroc se ha terminado debido a problemas de seguridad toxicidad hepatica potencial 5 CCR5 Delta 32 Editar Representacion del CCR5 en la membrana CCR5 D32 o CCR5 D32 o CCR5 delta 32 es una variante genetica del CCR5 6 7 CCR5 D32 es una mutacion de delecion de un gen que tiene un impacto especifico sobre la funcion de las celulas T CCR5 D32 esta ampliamente disperso en el norte de Europa y en los que tienen ascendencia de esta zona Se ha hipotetizado que este alelo se vio favorecido por la seleccion natural durante la Peste Negra Esta fecha se contradice con supuestas pruebas de CCR5 D32 en muestras de la Edad de Bronce a niveles comparables de la poblacion europea moderna 8 La investigacion de la Universidad de California en Berkeley publicada en 2003 indica que la viruela puede ser otro candidato que produjo un alto nivel de la mutacion en la poblacion europea 8 6 El alelo tiene un efecto negativo en la funcion de las celulas T pero parece proteger contra la viruela y el VIH Se demostro en el laboratorio que la enterobacteria Yersinia pestis no se asocia con el CCR5 Los individuos con el alelo D32 del CCR5 estan sanos lo que sugiere que el CCR5 es en gran parte prescindible Sin embargo al parecer el CCR5 desempena un papel importante en la mediacion de la resistencia a la infeccion por el virus del Nilo Occidental en seres humanos Los individuos con CCR5 D32 han demostrado tener de forma desproporcionada un mayor riesgo de contraer el virus del Nilo Occidental en los estudios 9 que indica que no todas las funciones del CCR5 pueden ser compensadas por otros receptores Mientras el CCR5 tiene multiples variantes en su region de codificacion la delecion de un segmento de 32 pb da como resultado un receptor no funcional evitando asi la entrada del VIH R5 Dos copias de este alelo ofrecen una mayor proteccion contra la infeccion por el VIH 10 Este alelo se encuentra en un 14 5 de los europeos pero es raro en los africanos y los asiaticos 11 Varios estudios a personas infectadas por el VIH han demostrado que la presencia de una copia de este alelo retrasa la progresion de la enfermedad del sida aproximadamente 2 anos CCR5 D32 disminuye el numero de proteinas del CCR5 en la parte exterior de la celula CD4 que puede tener un gran efecto sobre las velocidad de progresion de la enfermedad Es posible que una persona con el alelo del receptor CCR5 D32 no se infectara con el VIH cepa R5 Varias empresas privadas ofrecen pruebas de CCR5 D32 En 2008 medicos alemanes anunciaron que un paciente con leucemia infectado por el VIH habia recibido un trasplante de medula osea de un donante homocigoto para el rasgo CCR5 D32 Despues de 600 dias el paciente estaba sano y tenia niveles indetectables de VIH en la sangre en el cerebro y los tejidos del recto examinados 12 13 Antes del trasplante se detectaron bajos niveles del VIH X4 ya que no utiliza el receptor CCR5 Tras el trasplante sin embargo este tipo de VIH no fue detectado algo desconcertante para los medicos 13 Sin embargo esto es consistente con la observacion de que las celulas que expresan la falta variante de la proteina CCR5 D32 tanto el CCR5 como el CXCR4 son receptores en su superficie lo que confiere resistencia a una amplia gama de variantes del VIH incluido el VIH X4 14 En 2009 investigadores de la Universidad de Pensilvania comenzaron a inscribir a pacientes VIH positivos en un ensayo clinico en el que las celulas de los pacientes eran geneticamente modificadas para tener el CCR5 rasgo D32 Despues volvian a introducirlo en el cuerpo como un poderoso tratamiento contra el VIH 15 16 El trasplante de celulas madre CCR5 D32 en un paciente VIH positivo ha tenido exito reduciendo la reproduccion viral y efectivamente curando a la persona del VIH 17 Interacciones EditarSe ha demostrado que CCR5 interactua con CCL5 18 19 20 y con CCL3L1 21 19 Vease tambien EditarPRO 140 Descubrimiento y desarrollo de los antagonistas del receptor CCR5 HIV Antiviral Receptor acoplado a proteinas G sida gp41 Inhibidor de Entrada maraviroc CD4 CCL5 Subtipo de VIH Tropismo del VIHReferencias Editar Genetics Home Reference Archivado el 24 de septiembre de 2009 en Wayback Machine Samson M Labbe O Mollereau C Vassart G Parmentier M marzo de 1996 Molecular cloning and functional expression of a new human CC chemokine receptor gene Biochemistry 35 11 3362 7 PMID 8639485 doi 10 1021 bi952950g Samson M Libert F Doranz BJ Rucker J Liesnard C et al 1996 Resistance to HIV 1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR 5 chemokine receptor gene Nature 382 722 725 Anderson J Akkina R 2007 Complete Knockdown of CCR5 by lentiviral vector expressed siRNAs and protection of 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